通用名称：甲磺酸奥希替尼片商品名称：泰瑞沙/TAGRISSO英文名称：OsimertinibMesylateTablets适应症本品适用于：具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（LR）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。规格(1)40mg；(2)80mg（按C28H33N7O2计）10片/盒；30片/盒用法用量本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRTM突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRTM突变方可使用本品治疗剂量本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。出现不良事件（AE）和毒性后的减量原则??泰瑞沙的剂量调整靶器官不良事件a剂量调整肺间质性肺病/非感染性肺炎永久停用本品心脏至少两次单独的心电图检测提示QTc间期大于ms暂停使用本品，直至QTc间期小于ms或恢复到基线水平（如基线值大于或等于ms）采用40mg剂量重新开始QTc间期延长，并出现严重心律失常的症状或体征永久停用本品展开全部a注：根据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》（CTCAE）第4.0版对临床不良事件的强度进行了分级。QTc：通过心率校正的QT间期特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整肝功能损害基于临床研究结果，肝功能损害ChildPughA级或ChildPughB级患者无需进行剂量调整。同样，肝功能损害（总胆红素正常值上限（ULN）且谷草转氨酶（AST）达1至1.5倍ULN；或总胆红素达1至1.5倍ULN，AST不限）或（总胆红素达1.5至3倍ULN，AST不限）患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议重度肝功能损害患者使用本品肾功能损害尚未开展过特别用于评价肾功能损害对本品药代动力学影响的临床研究。轻中度或重度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。终末期肾病（经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率（CLcr）15mL/min）或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品。给药方法本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用禁忌对活性成分或任何辅料过敏。本品不得与圣约翰草一起服用特定药物不良反应的描述间质性肺病(ILD)在FLAURA和AURA的系列研究中，接受本品治疗的例患者中，出现间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的患者有3.9%（1.5%≥CTCAE3级，包括0.4%报告死亡）QTc间期延长在FLAURA和AURA系列研究中接受本品80mg治疗的名患者中，0.9%的患者（n=10）发生QTc间期延长，并超过了ms，有3.6%的患者（n=41）的QTc间期较基线值延长了60ms以上。对本品进行的一项药代动力学/药效学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。在FLAURA和AURA系列研究期间无QTc相关心律失常报告对胃肠道的影响在FLAURA和AURA系列研究中，49%的患者报告腹泻，其中39%为1级，8.0%为2级，1.2%为3级；没有4级或5级事件的报告。0.2%的患者需要降低剂量，1.4%的患者中断用药。导致研究中止的事件有1件（0.1%）。在FLAURA和AURA3中，中位发生时间分别为19天和22天，2级事件的中位持续时间分别为19天和6天。血液学事件在接受本品治疗的患者中观察到白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板的中位实验室计数早期减少，其后随时间变化保持稳定并保持在正常值下限以上。报告了白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症的不良事件，其中大部分的严重程度为轻度或中度并且未导致剂量中断。心肌收缩力改变在本品临床研究中的所有患者（N=），具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中3.9%(35/)发生左心室射血分数（LVEF）下降≥10%，且下降至50%。老年患者在FLAURA和AURA系列研究中（N=），有43%的年龄达65周岁或以上，13%年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者（65岁）相比，年龄≥65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整（暂停用药或减量）的不良反应的人数更多（13.4%vs.7.6%）。报道的不良反应类型两者类似，与年龄无关。这两类患者和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多（13.4%vs.9.3%）。总体来看，此类受试者和年轻受试者之间的有效性并无差异。在对AURAII期研究的分析中，观察到的安全性和有效性结果也保持了一致性。可疑不良反应的报告药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要，以保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。注意事项QTc间期延长在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。FLAURA或AURA系列研究期间无心律失常事件报告（见）。通过静息心电图（ECG）检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者（如QTc间期ms）（见）。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应考虑定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期ms或恢复至基线水平（如基线QTc间期≥ms），此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变在本品临床研究中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中3.9%（35/）发生左心室射血分数（LVEF）下降≥10%，且下降至50%。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。角膜炎在FLAURA和AURA系列研究中，接受本品治疗的例患者中，有0.7%(8例)报告角膜炎。若患者出现角膜炎急性发作或恶化体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处对驾驶及操纵机器能力的影响本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微[孕妇及哺乳期妇女用药男女性避孕育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见）。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。哺乳目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响（见）。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。生育能力目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力（见儿童用药年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。老年用药在包含FLAURA（n=）、AURA3（n=）、AURAex（n=）、AURA2（n=）和AURA1（n=）的例患者中43%为65岁或65岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高（13.4%versus.9.3%），因不良反应剂量调整更频繁（13.4%versus7.6%）。药物相互作用药代动力学相互作用强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP和P-糖蛋白（P-gp）底物的暴露量。可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与mg每日两次伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响（曲线下面积（AUC）增加24%，Cmax下降了20%）。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平（mg每日1次，共21天）会使本品的稳态AUC下降78%。同样，代谢产物AZ的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82%和78%。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。CYP3A4的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。本品禁止与圣约翰草合并使用（见）。抑酸药物对奥希替尼的影响在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀（一种敏感的BCRP底物）合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化（见）。在临床PK研究中，本品与辛伐他汀（一种敏感的CYP3A4底物）合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9%和23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体（PXR）调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。在临床PK研究中，本品与非索非那定（PXR/P-gp底物）合用时，单次给药后非索非那定的AUC和Cmax分别增加56%[90%置信区间（CI）35，79]和76%（90%CI49，），稳态时分别增加27%（90%CI11，46）和25%（90%CI6，48）。服用本品时，如果患者合并服用了依赖P-gp进行处置且治疗指数较窄的药物（如：地高辛、达比加群、阿利吉仑等），则应对其进行密切监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化（见）药物过量在本品临床研究期间，有少部分患者每日服用剂量曾达到mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日mg和mg的剂量本品的患者其典型的EGFR-TKI导致的AE（主要为腹泻和皮疹）的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。有效期36个月易购印度肿瘤药房致力于为中国患者以最经济实惠的方式获取全球最佳药品支持与咨询，
本文编辑：佚名
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