1、PropionicAcidShapestheMultipleSclerosisDiseaseCoursebyanImmunomodulatoryMechanism
丙酸通过免疫调节机制塑造多发性硬化症病程短链脂肪酸由消化不良的膳食纤维经肠道细菌加工而成，具有免疫调节作用。在此，我们研究，丙酸(PA)在多发性硬化(MS)这种自身免疫性和神经退行性疾病中的作用。与对照组相比，多发性硬化症患者的血清和粪便中PA含量明显降低，尤其是在首次复发后。在一项临床验证研究中，我们将PA补充到治疗初治的MS患者，并作为MS免疫治疗的补充。PA摄入周后，我们观察到功能正常的调节性T细胞(Treg)明显持续增加，而Th1和Th17细胞明显减少。事后分析显示，服用PA3年后，年复发率降低，患者症状稳定，脑萎缩减少。功能微生物组分析显示，PA摄入后肠中Treg细胞诱导基因表达增加。此外，在MS中PA使Treg细胞的线粒体功能和形态正常化。我们的研究结果表明，PA可以作为MS药物的一种有效的免疫调节补充。、ComplementSignalsDetermineOppositeEffectsofBCellsinChemotherapy-InducedImmunity补体信号决定了B细胞在化疗诱导免疫中的相反作用了解决定B细胞多样性的分子机制对于靶向B细胞作为抗癌治疗很重要。通过对乳腺癌患者新辅助化疗前后纵向样本中B细胞异质性的单细胞解剖，我们发现化疗后出现了ICOSL+B细胞亚群。利用三种具有免疫功能的小鼠模型，我们再现了化疗期间人肿瘤浸润B细胞的亚群切换。通过使用B细胞特异性缺失小鼠，我们发现B细胞中的ICOSL通过增强效应体与调节T细胞的比例来增强抗肿瘤免疫。ICOSL+B细胞的特征是通过免疫原性细胞死亡触发的补体CR信号通路来标记的。此外，我们还发现CD55是一种补体抑制蛋白，它决定了B细胞在化疗中的相反作用。总的来说，我们证明了B细胞亚群开关在化疗反应中的关键作用，这对设计新的抗癌疗法具有重要意义。3、Tumor-DerivedRetinoicAcidRegulatesIntratumoralMonocyteDifferentiationtoPromoteImmuneSuppression肿瘤来源的维甲酸调节肿瘤内单核细胞的分化，促进免疫抑制免疫抑制肿瘤微环境(TME)是免疫治疗的主要障碍。在实体肿瘤中，为什么单核细胞优先分化为免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)而非免疫刺激树突状细胞(DCs)仍不清楚。利用多种小鼠肉瘤模型，我们发现TME诱导肿瘤细胞产生视黄酸(RA)，通过抑制DC-促进转录因子Irf4使瘤内单核细胞向TAMs分化并远离DCs。肿瘤细胞内RA产生的遗传抑制或TME内RA信号的药理学抑制可增加刺激性单核细胞源性细胞，增强T细胞依赖性抗肿瘤免疫，并与免疫检查点阻断协同作用。此外，在人类单核细胞中的ra反应基因签名与在多种人类肿瘤中的免疫抑制TME相关。RA被认为是一种抗癌药物，而我们的工作通过骨髓介导的免疫抑制证明了其致瘤能力，并为靶向这一途径进行肿瘤免疫治疗提供了概念上的证明。Nature1、Mass-spectrometry-baseddraftoftheArabidopsisproteome基于质谱的拟南芥蛋白质组草图植物是生命必不可少的，是具有独特分子功能的极其多样的生物。在这里，我们介绍了拟南芥模型植物的30个组织的转录组，蛋白质组和磷酸化蛋白质组的定量图集。我们的分析为蛋白质中存在多少个基因（超过18,个），它们在何处表达，大约数量（超过六个数量级的动态范围）以及其被磷酸化的程度（超过43,个位点）提供了初步的答案。）。我们提供了如何使用数据的示例，例如发现从短开放阅读框架翻译的蛋白质，发现参与蛋白质生产调控的序列基序，以及识别组织特异性蛋白质复合物或磷酸化介导的信号事件。ProteomicsDB和ATHENA数据库提供了对植物群落该资源的交互式访问，其中包括强大的生物信息学工具，用于探索和鉴定拟南芥蛋白，其修饰和相互作用。、GasderminEsuppressestumourgrowthbyactivatinganti-tumourimmunityGasderminE通过激活抗肿瘤免疫抑制肿瘤生长剪切胃泌素蛋白以产生形成孔的氨基末端片段会引起炎性细胞死亡（pyroptosis）。GasderminE（GSDME，也称为DFNA5）-在家族衰老相关的听力损失中发生突变-可以被caspase3裂解，从而将非炎性细胞凋亡转化为表达GSDME的细胞的凋亡。GSDME表达在许多癌症中均受到抑制，而降低的GSDME水平与乳腺癌导致的生存率降低相关，这表明GSDME可能是一种肿瘤抑制因子。在这里，我们显示种测试过的癌症相关GSDME突变中有0种降低了GSDME功能。在小鼠中，敲除表达GSDME的肿瘤中的Gsdme会增强，而抑制Gsdme的肿瘤中的异位表达会抑制肿瘤的生长。这种肿瘤抑制作用由杀伤性细胞毒性淋巴细胞介导：在缺乏穿孔素的小鼠或耗尽杀伤性淋巴细胞的小鼠中被废除。GSDME表达增强了肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并增强了肿瘤浸润性自然杀伤细胞和CD8+T淋巴细胞的数量和功能。杀伤细胞颗粒酶B还通过直接在与caspase3相同的位点切割GSDME来激活靶细胞中不依赖caspase的焦磷酸化。不可切割的或具有孔缺陷的GSDME蛋白不能抑制肿瘤。因此，肿瘤GSDME通过激活热凋亡，增强抗肿瘤免疫性而充当肿瘤抑制物。3、Abioorthogonalsystemrevealsantitumourimmunefunctionofpyroptosis生物正交系统揭示了细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能能够在活体动物中起作用的生物正交化学被用来研究诸如细胞死亡和免疫等生物学过程。最近的研究已经确定了一种气孔形成蛋白家族，这种蛋白执行炎性小体依赖和非炎性小体依赖的焦亡。细胞焦亡是一种促炎作用，但其对抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。在这里，我们建立了一个生物正交化学系统，其中癌症成像探针苯丙氨酸三氟硼酸盐(phebf3)可以进入细胞脱硅和“分裂”一个设计的连接剂，其中包含一个硅醚。该系统可使药物从小鼠体内的抗体-药物结合物中得到控制释放。当与纳米颗粒介导的传递相结合时，phebf3催化的脱硅作用可以从纳米颗粒偶联物中释放出一种客户蛋白(包括一种活性的gasdermin)，选择性地进入小鼠的肿瘤细胞。我们将这一生物正交系统应用于gasdermin，结果显示少于15%的肿瘤细胞的热解作用足以清除整个4T1乳腺肿瘤移植物。免疫缺陷小鼠或T细胞耗竭时，肿瘤消退不存在，且与增强的抗肿瘤免疫反应相关。减少无效剂量的纳米颗粒结合的gasdermin与phebf3一起注射，使4T1肿瘤对抗pd1治疗敏感。因此，我们基于phebf3脱硅的生物正交系统是一种强大的化学生物学工具；我们对该系统的应用表明，焦磷酸诱导的炎症可以激发强大的抗肿瘤免疫，并与检查点阻断协同作用。Science1、Insightsintohumangeneticvariationandpopulationhistoryfrom99diversegenomes通过99个不同的基因组洞察人类遗传变异和种群历史利用不同人类群体的基因组序列来了解我们物种的遗传变异结构和不同种群的历史以及它们之间的关系。我们展示了来自54个不同人群的99个高覆盖基因组序列，其中6个采用链读序列进行物理分段。对这些基因组的分析显示，以前没有记载的常见遗传变异中，有大量只在南部非洲、中部非洲、大洋洲和美洲存在，但在主要地理区域之间没有固定的这种变异。我们还发现，非洲内部存在着深刻而渐进的人口分离，对比了过去1万年狩猎采集和农耕部落之间的人口规模历史，对比了单一的尼安德特人与多个丹尼索瓦人来源的人口构成了今天的人类人口。、Thegeneticarchitectureofthehumancerebralcortex人类大脑皮层的遗传结构大脑皮层是我们复杂认知能力的基础，但我们对影响人类大脑皮层结构的特定基因位点知之甚少。为了确定影响皮质结构的遗传变异，我们对来自名个体的脑磁共振成像数据进行了全基因组关联元分析。我们分析了整个大脑皮层和34个已知功能特异区域的表面积和平均厚度。我们确定了个显著位点，发现在产前皮质发育活跃的调控元件中，对总表面积有显著影响的位点富集，支持了辐射单元假说。影响Wnt信号通路中基因附近区域表面积簇的位点，影响祖细胞扩展和区域识别。皮质结构的变异与认知功能、帕金森病、失眠、抑郁、神经过敏和注意缺陷多动障碍的遗传相关。3、cFLIPLprotectsmacrophagesfromLPS-inducedpyroptosisviainhibitionof