致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy,ARVC)又称致心律失常性右室发育不良(arrhythmogenicrightventriculardysplasia，ARVD)，是一种致死性心肌疾病，多见于右心室，少数也累及左心室或双心室，是目前心肌病研究的热点与难点。
ARVC在一般人群中的发病率约为1/～1/，是年轻人和运动员心律失常性心脏骤停的主要原因之一。ARVC通常表现为常染色体显性遗传，有不同的外显率（也有隐性遗传者），阳性家族史占30%~50%，甚至60%。临床可发生恶性室性心律失常、心力衰竭和心脏性猝死等恶性事件。早期发现和对症治疗能够挽救患者的生命；进一步认识该病的遗传及信号通路，通过分子靶向治疗可能会逆转ARVC的病理进程，有望达到病因治疗的可能。为了更好地促进对该病的认识，本文就ARVC的发病机制以及ARVC的诊断和治疗进展进行综述，旨在提高对该心肌病诊治的认识。
1?发病机制
自从年Marcus等报道以来，针对ARVC发病机制、临床表现以及长期预后的认识有了进一步的理解。ARVC最初认为是先天性缺陷导致右心室心肌发育不良，而最近发现其为心肌桥粒特定基因缺陷所致，进而重新认识该病为心肌病，但其发生的具体机制仍不明确。桥粒是一种常见的细胞连接结构，连同筋膜连接和缝隙连接而位于闰盘内，共同连接心肌细胞，使心脏的机械活动和电功能同步。编码桥粒蛋白的基因发生突变在ARVC的发病机制中起着关键作用，近50％的ARVC患者携带有突变的桥粒蛋白基因，如PKP2(plakophilin2，斑菲素蛋白-2，12p11.21)、DSG2(desmoglein2，桥粒芯糖蛋白-2，18q12.1)、DSC2(desmocollin2，桥粒胶蛋白-2，
18q12.1)、DSP(desmoplakin，桥粒斑蛋白，6p24.3)以及JUP(PG，junctionplakoglobulin，盘状球蛋白，17q21.2)等基因发生突变。因此，该病也被称为桥粒蛋白病。近年来，人们对分子遗传学进行了大量研究，普遍认为除心肌桥粒蛋白基因外，非桥粒蛋白基因的突变也参与了ARVC的发生过程，如DES(desmin，肌间线蛋白)、RYR2(ryanodinereceptor2，利阿诺定受体-2)、TMEM43(transmembraneprotein43，跨膜蛋白-43)以及TGF-β3(transforminggrowthfactorβ3，转化生长因子-β3)等基因的突变也被认为可能与ARVC发生有关心肌细胞进行性凋亡或坏死，并被脂肪、纤维结缔组织替代，造成肌小梁扁平，室壁变薄，心内膜贴近心外膜为ARVC的主要病理特征。纤维脂肪组织会通过减缓心室内传导而促进室性心律失常的发生。研究表明，突变的桥粒蛋白导致Wnt/β-catenin经典信号通路发生改变。
正常时，β-catenin通过活化T细胞/淋巴增强结合(Tcf/lef)转录因子进而激活Wnt信号途径；PG（γ-catenin）与β-catenin具有相似的功能与结构属性，基因有缺陷的桥粒蛋白破坏后，PG通过核转位结合到Tcf7L2转录因子上，干扰该信号途径的传导。对DSP缺陷小鼠的研究表明，Wnt/β-catenin经典信号通路被抑制可能会增加脂肪细胞和纤维化基因的表达，导致纤维脂肪心肌疤痕的形成与发展。但在某些ARVC患者心脏中未发现γ-catenin的重新定位，因此Wnt信号途径异常是否是ARVC的共同途径尚存在争论。此外，在DSP-/-小鼠模型及过表达PG-del2的小鼠模型中,Hippo/YAP信号通路也被证明参与了此病的发生（图1）。
超微结构提示，ARVC患者心肌活检样本存在闰盘重塑异常以及桥粒丢失。这些发现证明了桥粒基因异常会使细胞间连接中断，进而引起耦合能力降低，导致心肌细胞脱离，最终引起细胞死亡。但是，对表达突变型桥粒蛋白的转基因小鼠心肌细胞的研究，未发现细胞与细胞间的粘附能力降低。因此，在ARVC的发病机制中，是否会引起细胞间连接完整性的改变尚存在疑问。桥粒、钠通道和缝隙连接蛋白共同调节着心肌细胞的粘附、兴奋性和耦联，这种位于闰盘上的蛋白质协调网络被称为“连接体”，此结构对心肌细胞的肌电耦合及多种细胞内信号级联传导起着重要作用。桥粒蛋白表达缺失或含量减少，诱导缝隙连接重构，缝隙连接蛋白43(Cx43)总含量减少且重分布，钠通道蛋白NaV1.5异常导致钠电流的振幅和动力降低，最终将引起潜在的致命性心律失常。在不同的桥粒突变模型中似乎均有机械耦合受损，且缝隙链接与离子通道的重塑在总体结构发生异常之前就可能表现为电不稳定性；有些模型虽然出现了电不稳定性，却没有发现缝隙连接的重构，所以此过程仍需要进一步的研究。
2?临床表现及诊断
2.1?临床表现?
ARVC临床特点是致死性心律失常事件的发生以及双心室收缩功能受损导致心脏衰竭。一般认为ARVC病情进展分为4期：隐匿期、心律失常期、心功能不全期、终末期。随着疾病发展，患者会出现一些临床症状，如心悸、晕厥或猝死，而猝死可为首发或唯一症状。最典型的临床表现是起源于右心室的室性心律失常。晚期阶段右心和左心衰竭相继出现，而充血性心力衰竭则成为死亡的主要原因。Gilotra等发现ARVC患者中心力衰竭的发病率较之前的报道更加普遍。因此，为了提高患者的生存率，预防猝死和及时准确的临床诊断非常重要。
2.2?诊断
在疾病早期，受累心室的形态、结构等变化不明显，ARVC的诊断对于临床医师仍是一个挑战。年欧洲心律失常学会公布了最新的国际专家工作组对ARVC的诊断标准，具体如下：(1)心脏整体和（或）局部功能不全和结构改变；(2)室壁组织学特征；(3)复极异常；(4)除极/传导异常；(5)心律失常；(6)家族史。其中，心脏磁共振成像（MRI）已成为影像学检查的首选，它可非侵入性的评估心室结构与功能异常；后期钆增强可用于评估纤维脂肪心肌疤痕是否存在及其存在的数量。在过去十几年中，基因测试技术的进步增加了对各种形式心肌病患者基因分析的可能性，扩大了基因检测在临床实践中的应用，同时降低了成本。在临床上常通过对突变特异性基因检测，鉴定家族成员中的基因携带者。右心室心肌纤维脂肪瘢痕组织主要累及右室游离壁，导致心壁变薄和动脉瘤扩张，以右心室流出道、流入道和右心室顶端为好发部位，称之为“心肌发育不良三角区”。因此，心肌活检可能对ARVC的诊断有一定价值，活检的最佳部位是右室游离壁。但现有的诊断标准仍然存在问题，如在ARVC中，右室游离壁严重变薄，以至于增加了心肌活检的实施难度；心电图异常的特异性低、右室心律失常的原因较多；使用影像学评估右心室结构和功能困难；以及有时基因检测结果令人困惑，且一项阴性的基因测试并不能排除该表型是否由未知致病基因突变所致等。此外，由于缺乏功能或生物学研究来证实基因变异的致病作用，即使基因检测结果明显阳性也难以区分致病突变，特别是错义突变及非致病变异和多态性。
除了常规的组织学检查之外，免疫组织化学分析也是一种有价值的诊断工具。研究发现，不管是何种潜在的突变基因，大多数患者中闰盘上的PG信号水平可以弥散性地减少。因此，可以通过检测闰盘中的PG来诊断ARVC，但其可靠性和有效性仍有待证实。
3?预后及治疗
ARVC患者的预后主要取决于心律失常和心功能不全的严重程度。目前ARVC的治疗策略主要集中在减轻症状，延缓疾病进展，降低心源性猝死的风险，减轻心律失常及心力衰竭的症状，以及改善生活质量。
体育锻炼可加重心肌细胞的机械脱耦合，诱发恶性室性心律失常，是促进疾病发生发展的重要环境因素。越来越多的证据表明即使在相同突变的携带者中，运动在疾病的显性发作和心律失常风险中起着主要作用。限制激烈的体育活动是基因携带健康者重要的预防手段，也有利于降低患者运动相关危险的恶性心律失常事件及疾病的恶化。现有证据表明，家庭成员阴性表型（基因携带健康者），除了限制运动外不需要任何其他特定的治疗，但由于ARVC年龄相关的显性发生率和渐进性，有必要每2年进行至少一次的临床评估及非侵入性检查。
针对有临床症状的患者，传统治疗包括药物及非药物疗法，如抗心律失常药、导管射频消融术、植入心脏自动复律除颤器(ICD)、手术治疗及心脏移植术等。但传统治疗不能阻止疾病的发生发展。最近一项研究涉及到一种名为SB的小分子，这是一种GSK3β抑制剂，可以防止β-catenin的降解，增强被抑制的Wnt/β-catenin经典信号通路。研究表明，在表达突变的pg-del2新生大鼠心室肌细胞中，SB能阻止桥粒蛋白和缝隙连接重构；在发生PKP2突变的hiPSCs（humaninducedpluripotentstemcell，人类诱导多能性干细胞）中，SB可逆转ARVC的形成过程；在过度表达缺陷PG蛋白的斑马鱼模型及大鼠心肌细胞中，SB分子可以阻止或逆转ARVC的表型表现。虽然此信号小分子可能是一种潜在的治疗手段，但尚未在人体中进行研究，还有待于进一步证实。
综上所述，ARVC是少见的右心室心肌病，也是导致心脏猝死的原因之一。提高对ARVC分子机制的研究以及诊断水平，有望达到一级预防和靶向治疗
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本文编辑：佚名
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