为更好地规范肝素诱导的血小板减少症(heparinInducedthrombocytopenia，HIT)患者的诊断和治疗，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员组织国内专家，成立《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》()(简称《共识》)编写委员会，在参考国际相关指南、共识以及相关研究文献的基础上，结合中国HIT的防治现状，撰写了本《共识》。
本共识涵盖流行病学、相关危险因素、病理生理机制、临床表现、HIT的诊断、HIT的治疗、特殊临床情况处理等内容，期望本《共识》中所提出的指导性建议，有助于提升中国心血管及其他相关学科医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范，本文仅就相关重要图表进行阐述。
流行病学
表1不同类型患者和肝素暴露情况下HIT发生率
患者类型(肝素暴露至少4～6d)
HIT发生率(%)
外科手术后患者
肝素，预防剂量
1.0～5.0
肝素，治疗剂量
1.0～5.0
肝素，冲管a
0.1～1.0
LMWH，预防或治疗剂量
0.1～1.0
心脏外科手术患者
1.0～3.0
内科患者
癌症患者
1.0
肝素，预防或治疗剂量
0.1～1.0
LMWH，预防或治疗剂量
0.6
重症患者
0.4
肝素，冲管
0.1
产科患者
0.1
注：a仅有病例报告；LMWH：低分子肝素
HIT的诊断
目前，国际上对于HIT的主流诊断思路是，在4Ts评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和（或）血小板功能试验进行排除诊断和确诊。
一、4T′s评分
4T′s评分(4T′sHITScore)是由血小板减少的数量特征(thrombocytopenia)、血小板减少的时间特征(timingofonset)、血栓形成类型(thrombosis)，以及是否存在其他导致血小板减少的原因(othercauseofthrombocytopenia)四个要素构成，四项评分相加，根据得分多少确定HIT的临床可能性：≤3分为低度、4～5分为中度和6～8分为高度临床可能性(表2)。
表24T′s评分
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评估要素
2分
1分
0分
血小板减少的数量特征
同时具备下列两者(1)血小板减少50%(2)最低值≥20×/L
具备下列两者之一(1)血小板减少30%～50%(2)最低值处于(10～19)×/L间
具备下列两者之一(1)血小板减少不超过30%(2)最低值10×/L
血小板计数减少的时间特征
具备下列两者之一(1)使用肝素5～10d(2)再次接触肝素≤1d(在过去30d内曾接触肝素)
具备下列两者之一(1)使用肝素10d(2)使用肝素≤1d(在过去30～d曾接触肝素)
使用肝素5d(近期未接触肝素)
血栓形成的类型
新形成的静、动脉血栓；皮肤坏死；肝素负荷剂量后的急性全身反应
进展性或再发生的血栓形成，皮肤红斑；尚未证明的疑似血栓形成
无
其他导致血小板减少症的原因
没有
可能有
确定有
注：肝素接触的首日为0d
（二）实验室检查
1.血小板计数
血小板计数减少是识别疑似HIT患者重要的标志事件，多数情况下医生是基于血小板计数减少考虑HIT可能性的，因此所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数，在肝素应用过程中，应复查血常规，及时观察血红蛋白含量（评估出血风险）和血小板数量（评估HIT风险）的变化。
患者接受肝素治疗时，不同HIT危险程度决定了血小板计数的监测频率。对于接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险＞1.0%的患者，国外指南建议在用药4~14d内，至少每隔2~3d进行血小板数量监测；如已发现血小板下降，应增加监测密度至1~2次/d。对接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险＜1.0%的患者，不建议进行多次血小板数量监测。
对于静脉推注肝素后发生急性全身反应(如发热、寒战)和循环、呼吸系统症状（如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛或心跳骤停）的患者，强烈提示急性HIT风险，应立即开始血小板计数监测。
对于正在接受肝素治疗或此前2周内曾经接受肝素治疗的患者，当血小板数量降低至基线值的50%或更低时应属于疑似HIT患者；对于心脏外科手术后患者，基线血小板数量应以术后最高点为准，此后血小板数量降低至基线值的50%或更低时，应结合血栓事件和手术后时间进行联合评估，以确定是否需要进行HIT抗体检测。
2.HIT抗体检测及其适应证
HIT抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和IgG特异性抗体检测；HIT混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG特异性抗体诊断的特异性高，在设定合理临界值的基础上，结合临床评估可实现诊断。
HIT抗体检测的适应证包括：（1）4Ts评分为中、高度临床可能性患者（不包括心脏外科手术患者）；（2）心脏外科术后5~14d患者血小板计数降至基线值的50%或更低时，尤其伴血栓事件发生的患者，结果评价如下。
a.HIT抗体检测呈阴性，可排除HIT。
b.中度临床可能性（4~5分）患者，IgG特异性抗体呈阳性，可基本确诊。
c.高度临床可能性（6~8分）患者，IgG特异性抗体呈阳性，可确诊。
d.心脏外科术前HIT抗体检测结果，不能预测术后血栓并发症或死亡风险。
鉴别诊断
1.血栓性血小板减少性紫癫
血栓性血小板减少性紫癫（TTP）与HIT的主要鉴别点是，TTP患者血小板严重减少伴皮肤、黏膜和内脏明显广泛出血，严重者颅内出血；而HIT患者少见出血。
2.免疫性血小板减少性紫癫
免疫性血小板减少性紫癫（ITP）与HIT的主要鉴别点是，ITP患者出血程度与血小板计数相关，＞50×/L时常为损伤后出血，（20~50）×/L之间可有不同程度自发性出血，＜20×/L时常有严重出血。
3.药物、感染等所致的血小板减少
药物性因素导致的血小板减少多与药物抑制骨髓血小板生成、药物性抗体介导血小板免疫性破坏有关，严重者可引起皮肤紫癫，多数患者停药后血小板计数可恢复。感染性因素导致的血小板减少多与病原体抑制骨髓增殖或免疫复合物介导血小板破坏有关，患者往往合并多种病因，严重者皮肤出现大片触痛性瘀斑，伴出血性大瘤和坏死。
4.多种混杂因素情况下的血小板减少
常见于老年患者，患多种疾病，多个器官功能不全或衰竭，服用多种药物治疗，此类患者一旦发生急性冠状动脉综合征，多数需要行PCI，围手术期需要双联抗血小板药物加抗凝药物治疗。因病情需要，一些患者使用IABP等机械循环支持，需要常规给予普通肝素抗凝。不但如此，这些患者常常合并或者继发感染，抗生素使用也很普遍。以上任何一种情况都可能导致血小板计数下降，机械循环支持（如IABP）可以导致机械性的血小板消耗，但也可因长时间持续使用肝素导致HIT的发生。
5.EDTA诱导的血小板聚集
EDTA诱导的血小板聚集是一种体外现象，可造成对患者血小板计数减低的误判。鉴别方法是，将血标本同时分别置于EDTA抗凝试管和枸橼酸钠抗凝试管中，测定血小板数量。如果EDTA抗凝血的血小板计数减低而枸橼酸钠抗凝血的血小板数量正常，即可确诊。
HIT的治疗
HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠(表3)，LMWH不能用于HIT治疗。维持治疗多以华法林替代，个别情况下(如孕妇)可使用磺达肝癸钠。有多个小样本研究探讨使用新型口服抗凝药(NOAC)作为HIT的初始抗凝治疗和(或)维持用药。
表3非肝素类(胃肠外)抗凝药物的特点
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特点
阿加曲班
比伐芦定
磺达肝癸钠
作用机制
直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂
选择性Ⅹa因子抑制剂
半衰期
40～50min
25min
17h
清除途径
肝脏
酶途径80%，肾脏20%
肾脏
HIT获批适应证
HIT治疗/PCI
PCI/心外科手术
否
用法
静脉输注
静脉输注
皮下注射
监测项目
APTT、ACT
APTT、ACT
抗凝血因子Ⅹa活性
影响INR
＋＋＋
＋＋
－
免疫特点
无
与来匹芦定及重组水蛭素抗体潜在交叉反应
尚未确立磺达肝癸钠和HIT发生之间的因果关系
拮抗剂
无
无
无
胎盘透过
不清楚
不清楚
微量
血液透析清除率(%)
20
25
20
注：APTT：活化的部分凝血时间；ACT：活化凝血时间 (五)EDTA诱导的血小板聚集
一、比伐芦定
(一)用法、用量及疗程
非PCI患者不建议静脉注射负荷量，初始维持剂量0.15mg·kg－1·h－1，维持目标APTT水平于基线的1.5～2.5倍或活化凝血时间(ACT)s。肝功能异常的患者建议剂量为0.14mg·kg－1·h－1，肾功能不全患者需调整剂量(表4，表5)，肝、肾功能均异常的患者建议为0.03～0.05mg·kg－1·h－1。比伐芦定可部分被血液透析滤出(表3)。
表4非PCI的HIT或HITT患者比伐芦定应用
应用条件
静脉输注速率(mg·kg－1·h－1)
CrCl(ml/min)60
0.
45～60
0.
30～44
0.
30
0.～0.
肾脏替代治疗
0.～0.
注：CrCl：肌酐清除率，下同
表5比伐芦定应用于行PCI的HIT或HITT患者
应用条件
静脉负荷量(mg/kg)
静脉输注速率(mg·kg－1·h－1)
CrCl(ml/min)≥60
0.75
1.75
30～59
0.75
1.75
30
0.75
1.00
肾脏替代治疗
0.75
0.25
需行PCI治疗的HIT或HITT患者，建议首先静脉推注负荷剂量比伐芦定0.75mg/kg，然后以1.75mg·kg－1·h－1静脉滴注至PCI后3～4h，应用比伐芦定5min后监测ACT，维持ACTs。之后如需继续应用，减量至0.2mg·kg－1·h－1静脉滴注20h。
(二)与其他药物的转换与衔接
应用比伐芦定前常规测定基础INR水平，当病情稳定及血小板计数≥×/L或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。华法林初始剂量2.5～3.0mg/d，必须与比伐芦定重叠5d以上，每日监测INR，INR符合要求(目标INR与基础INR水平相关，见表6)，可停用比伐芦定，继续使用华法林。停比伐芦定4～6h后再次监测INR和APTT：(1)若复测INR未达标，继续两种药物联合应用，24h后复测；(2)若INR达标，且APTT≤40s，继续华法林抗凝治疗；(3)若INR达标，且APTT40s，考虑比伐芦定药物代谢延长所致，4h后复测INR和APTT。也可在转换为华法林之前，先从比伐芦定转换为磺达肝癸钠作为过渡(该药对INR影响小)。
表6比伐芦定联用华法林的INR目标值
应用比伐芦定前的基础INR
比伐芦定联合华法林的目标INR
1
2.5～3.5
1～1.5
3～4
1.5
4
选自中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（）《中华医学杂志》,,98(6):-.
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